Adult stem cells may acquire mutations that modify cellular behavior, leading to functional declines in homeostasis or providing a competitive advantage resulting in premalignancy. However, the frequency, phenotypic impact, and mechanisms underlying spontaneous mutagenesis during aging are unclear. Here, we report two mechanisms of genome instability in adult Drosophila intestinal stem cells (ISCs) that cause phenotypic alterations in the aging intestine. First, we found frequent loss of heterozygosity arising from mitotic homologous recombination in ISCs that results in genetic mosaicism. Second, somatic deletion of DNA sequences and large structural rearrangements, resembling those described in cancers and congenital diseases, frequently result in gene inactivation. Such modifications induced somatic inactivation of the X-linked tumor suppressor Notch in ISCs, leading to spontaneous neoplasias in wild-type males. Together, our findings reveal frequent genomic modification in adult stem cells and show that somatic genetic mosaicism has important functional consequences on aging tissues.
このところ食堂で少しずつ読んでいた論文。パリのDr. ABのラボから。Dr. ABとは、３年前にワシントンDCであったFly Meetingで、何人かでスシレストランに行った時に同席したことがある。となりに座っていたフランス人のロマン君に「Most of the Americansはウニがあんまり好きではないんだよね。」っていう話をしてたら、テーブルの反対側からアメリカ人のDr. ABが「Most of the Americansが何だって？」って突っ込んできたのを思い出した。で、この論文の内容は去年バルセロナで発表していたっけ。
老化に伴って、somatic recombination, genomic deletions and rearrangementsといったspontaneous mutationが幹細胞で増加することによりclonal mosaicismが発生すること、そしてそれがspontaneous neoplasiaの原因になっていることを、ハエの中腸上皮をモデルにして説明している。自然に起こるgenomic rearrangementが、ISCsにおいてtumor supressorとして働くNotch signalingのinactivationを引き起こすことによりneoplasiaが生じる、ということをハエの遺伝学を用いてビューチフルに示している。自然にこんなにもモザイクが出てくるもんなんやね。あと、データを見ていると、膨大な数のハエの腸を観察したことが分かって感心させられる。面白くてデータがしっかりしていて重要性が高い、なかなか良い論文やなぁと思いながら読んでいた。一つ、何種類かのwild typeの中で、Oregon-Rのneoplasia発生率が他と比べて随分低いのはなんでなんやろうか。
"Altogether, our findings of surprisingly high rates of somatic mutation have important implications for in vivo somatic cell genome stability, suggesting that genetic mosaicism may be more prevalent and have a greater impact on adult tissues during the aging process than previously suspected."
ところで、Dr. ABをググったら、YouTubeにあったWorldwide Cancer Researchのこんな動画を見つけた。
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