Hh→JNK

昨日の合同ジャーナルクラブは自分の発表の番。ということで、最近Dr. TXラボからeLifeに報告された以下の論文を紹介してきた。

Localized JNK signaling regulates organ size during development.  eLife 2016;5:e11491.

A fundamental question of biology is what determines organ size. Despite demonstrations that factors within organs determine their sizes, intrinsic size control mechanisms remain elusive. Here we show that Drosophila wing size is regulated by JNK signaling during development. JNK is active in a stripe along the center of developing wings, and modulating JNK signaling within this stripe changes organ size. This JNK stripe influences proliferation in a non-canonical, Jun-independent manner by inhibiting the Hippo pathway. Localized JNK activity is established by Hedgehog signaling, where Ci elevates dTRAF1 expression. As the dTRAF1 homolog, TRAF4, is amplified in numerous cancers, these findings provide a new mechanism for how the Hedgehog pathway could contribute to tumorigenesis, and, more importantly, provides a new strategy for cancer therapies. Finally, modulation of JNK signaling centers in developing antennae and legs changes their sizes, suggesting a more generalizable role for JNK signaling in developmental organ size control.

さて、イマジナルディスクでJNK activationを観察したことがある人は、まずFig. 1で示されているendogenous pJNKのパターンを見て驚くだろう。wing pouchのA/P boundaryあたりにストライプ状のパターンとして検出されている。自分も今までよくanti-pJNKとかpuc-lacZを使って、wing discでのJNK activationを見てきたけど、こんなパターンを観察したことはない。ちなみに彼らが使っているのは以下の抗体。Promegaのは自分も使ったことがあるけど、この論文でメインで使用しているCalbiochemのやつは使ったことない。

Rabbit PhosphoDetect anti-SAPK/JNK (pThr183, pTyr185) (1:100, Calbiochem, immunogenic sequence is 100% identical to D. melanogaster bsk/JNK)

Rabbit anti-ACTIVE JNK (1:100, Promega, immunogenic sequence is 100% identical to D. melanogaster bsk/JNK)

ともあれ話の本筋は、このlocalized JNK activationが、そのdownstreamでJunではなくJubを介してYki activityを制御することによって、発生中のimaginal discのtissue size regulationに関わっているという内容。で、このpJNKのパターンがptcのexpression patternに似ていることからも想像できるように、upsteamではHh signalingがTRAF1を介してJNK activityを制御していることが示されている。これらのsignaling pathwayを説明する一連のgenetic experimentsにおけるphenotypeはクリアーなのだが、いろんな疑問が生じてくることも確か。例えば、このJNK→Jub→Ykiという所謂non-canonical JNK signalingによってsize controlが行われているのだけど、なぜここでAP-1のほうのcanonical signalingは反応しないのだろうか？とか、Hh→Ci→TRAF1によるJNK activationはなぜwing pouchに限定されるのだろうか？とか。

このCalbiochemのanti-pJNK、注文して使ってみるかな。