Aged TCJs

Tricellular junctions regulate intestinal stem cell behaviour to maintain homeostasis.  Nature Cell Biology  19: 52–59.

Ageing results in loss of tissue homeostasis across taxa. In the intestine of Drosophila melanogaster, ageing is correlated with an increase in intestinal stem cell (ISC) proliferation, a block in terminal differentiation of progenitor cells, activation of inflammatory pathways, and increased intestinal permeability. However, causal relationships between these phenotypes remain unclear. Here, we demonstrate that ageing results in altered localization and expression of septate junction proteins in the posterior midgut, which is quite pronounced in differentiated enterocytes (ECs) at tricellular junctions (TCJs). Acute loss of the TCJ protein Gliotactin (Gli) in ECs results in increased ISC proliferation and a block in differentiation in intestines from young flies, demonstrating that compromised TCJ function is sufficient to alter ISC behaviour in a non-autonomous manner. Blocking the Jun N-terminal kinase signalling pathway is sufficient to suppress changes in ISC behaviour, but has no effect on loss of intestinal barrier function, as a consequence of Gli depletion. Our work demonstrates a pivotal link between TCJs, stem cell behaviour, and intestinal homeostasis and provides insights into causes of age-onset and gastrointestinal diseases.

Drosophila midgutでは老化に伴って、ISCs proliferationの増加、mis-differentiated progenitor cellsの蓄積、inflammatory signalingの活性化、intestinal permeabilityの増加、といったような現象が生じることが分かっている。この論文では、aged flyのenterocytesにおいて、tricellular junctionのseptate junction proteinsのlocalizationがおかしくなっていることが発見された。これはsubcellular localizationがおかしくなっているということで、発現レベルが低下しているということではない。RNA seqでは、大部分のjunctional proteinsの発現レベルは、old flyでむしろ増加している。tricellular junctionにlocalizeするseptate junction proteinの一つ、Gliotactin (Gli) も加齢に伴ってそのlocalizationが低下しており、cytoplasmに移行している。ちなみにGliは通常、ISCsとEBsには認められない。young flyにおいてもECsでのGli knockdownを誘導すると、スマーフの割合が増えて寿命が短くなるのだが、ここでEsg-positive cellsとPH3-positive cellsの増加、つまりISCsとEBsの増殖が引き起こされていることが分かった。つまり、分化した上皮細胞のtricellular junctionがゆるくなることが、non-cell-autonomousにISCsの増殖に影響していると。ちなみにこれらの影響は、Gli knockdownをストップするとリカバーすることができる。で、一応これに対して示されているメカニズムは、Gli depletion → JNK activation だけなんやけど、まぁJNK以下のnon-cell-autonomous signalingは色々と報告あるからね。老化によってGliのlocalizationがおかしくなる原因が非常に興味深いところなんやけど、これに関しては何も触れていない。