Hippo再考

昨日のジャナクラは自分の担当回ということで、ちょっと気になっていた以下の論文を紹介。ちょうど２０年前に、Hippo pathway（当時はまだ Salvador/Warts pathway）のメインコンポーネントの一つとしてHippoを同定したDr. GHラボからの論文。ちなみに、2003年のHippo同定の論文（Nat Cell Biol 5:914–20）は、以下のような文章から始まる。

Proliferation and apoptosis must be precisely regulated to form organs with appropriate cell numbers and to avoid tumour growth. Here we show that Hippo (Hpo), the Drosophila homologue of the mammalian Ste20-like kinases3, MST1/2, promotes proper termination of cell proliferation and stimulates apoptosis during development.

そして、今回の新しい論文はこちら。

Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth. Science, 378(6621):eabg3679.

The Hippo signaling pathway is widely considered a master regulator of organ growth because of the prominent overgrowth phenotypes caused by experimental manipulation of its activity. Contrary to this model, we show here that removing Hippo transcriptional output did not impair the ability of the mouse liver and Drosophila eyes to grow to their normal size. Moreover, the transcriptional activity of the Hippo pathway effectors Yap/Taz/Yki did not correlate with cell proliferation, and hyperactivation of these effectors induced gene expression programs that did not recapitulate normal development. Concordantly, a functional screen in Drosophila identified several Hippo pathway target genes that were required for ectopic overgrowth but not normal growth. Thus, Hippo signaling does not instruct normal growth, and the Hippo-induced overgrowth phenotypes are caused by the activation of abnormal genetic programs.

こうして見るとこれら２本の論文は、同じラボからの報告であるにもかかわらず、器官発生のgrowth controlに対するHippo pathwayの機能について、ほぼ正反対のことを言っているように聞こえる。まさにこの２０年ほどの間に、このHippo pathwayは、発生・細胞・がん生物学の分野で一躍脚光を浴びるようになり、growth controlと言えばたいがい登場するようなやつになった。が、しかし今回の論文では、これでもかと言わんばかりに「Hippo signaling does not instruct normal organ growth.」という結論を裏付ける様々なデータが繰り出される。Mouse liverでのconditional knockoutと、Drosophila imaginal discでのmosaic cloneを基本のモデルとして、ものすごい量のトランスクリプトーム解析をしている。そんな中でも、ステロールを作れないerg2 mutant yeast strainをエサに使うことで、3rd instarの最後でdevelopmental arrestがかかった幼虫のimaginal discを用いた解析はかなりシブいし、一番最後に結構な数のRNAiを使ったgenetic screeningを入れてくるあたり、フライラボとしての矜持が感じられる。

ともあれ、通常の発生過程において、Yap/Taz/Ykiはproliferationではなく、morphological stressを受けているような細胞（mouse liverではcholangiocytes、Drosophila imaginal discではperipodial cells）の分化・発生に重要な機能を持っているというのは確からしい。発生中の組織に増殖を促すgrowth factor signalingは他にも色々とある訳で、Yap/Taz/Ykiでなくても良い。一方で、発生におけるorgan size controlとしては、器官がfinal sizeに達したときに増殖成長を止めるシステムも大変重要なのだが、これにもYap/Taz/Ykiが関わっていないことが非常にクリアーに示されている。

Hippo pathwayの歴史において、この論文がまた一つのマイルストーンになるのは間違いないが、organ size controlに関しては、またさらに謎が深まってしまった印象。