WIP続報

少し前に K とディスカスした論文。Dr. ASのラボから、2013年の論文の続報。

Wound-induced polyploidization: regulation by Hippo and JNK signaling and conservation in mammals.  PLoS One. 11:e0151251.

Tissue integrity and homeostasis often rely on the proliferation of stem cells or differentiated cells to replace lost, aged, or damaged cells.  Recently, we described an alternative source of cell replacement- the expansion of resident, non-dividing diploid cells by wound-inducedpolyploidization (WIP).  Here we show that the magnitude of WIP is proportional to the extent of cell loss using a new semi-automated assay with single cell resolution.  Hippo and JNK signaling regulate WIP; unexpectedly however, JNK signaling through AP-1 limits rather than stimulates the level of Yki activation and polyploidization in the Drosophila epidermis.  We found that polyploidization also quantitatively compensates for cell loss in a mammalian tissue, mouse corneal endothelium, where increased cell death occurs with age in a mouse model of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (FECD).  Our results suggest that WIP is an evolutionarily conserved homeostatic mechanism that maintains the size and synthetic capacity of adult tissues.

 細胞の分裂増殖が起こっていないDrosophila adult epidermisでのwound healingにおいて、post-mitotic differentiated diploid cellsはcell cycleにリエントリーできるのだけども、その際に通常のmitotic cycleではなくいわゆるendocycleに入ってpolyploidizationを起こすことによって傷をふさぐという、彼らが2013年の論文で示した「Wound-Induced Polyploidization」は、その少し前に我々が報告していたDrosophila follicle epitheliumでの「Compensatory Cellular Hypertrophy」と非常によく似た現象だった。彼らはその2013年の論文で、このcell cycle reentry and endoreplicationにHippo pathwayが関与していることを示しているが、今回はさらに、JNK signalingがAP-1を介してYki activationを制御していることを示している。のだが、今までの知見から想像されるものとは違って、このadult epidermisにおけるwound healingでは、どうやらJNKはYki activationを抑制する方向に働いているという結果になっている。傷の周辺細胞では、JNKとYki両方のactivationが観察されるにもかかわらず、なぜJNK下流のAP-1（jun, fos）のノックダウンによってYki activationとpolyploidizationが促されるのかはよく分からないまま。これに関しては以下のようにディスカスされている。

The pathway is turned on within 6 hours post injury, and this early activation of JNK probably mediates the cell migration needed to initiate wound repair.  Consistent with this, epidermal nuclear clustering is reduced and nuclei remain more evenly dispersed when jun is knocked down.

ちなみに、ウチらがCCHのレビューで示唆したmammalian corneal endotheliumでのCCHに関して、マウスの角膜内皮をモデルにして実際にploidyの増加を示したことには大きな意義があると言える。