Cell Competition Drives Tumor Growth

先週 K とディスカスした論文。コペンハーゲンのDr. HHのラボからの報告。

Cell competition drives the formation of metastatic tumors in a Drosophila model of epithelial tumor formation.  Current Biology 26: 419–427.

Cell competition is a homeostatic process in which proliferating cells compete for survival. Elimination of otherwise normal healthy cells through competition is important during development and has recently been shown to contribute to maintaining tissue health during organismal aging.  The mechanisms that allow for ongoing cell competition during adult life could, in principle, contribute to tumorigenesis.  However, direct evidence supporting this hypothesis has been lacking.  Here, we provide evidence that cell competition drives tumor formation in a Drosophila model of epithelial cancer.  Cells expressing EGFR together with the conserved microRNA miR-8 acquire the properties of supercompetitors.  Neoplastic transformation and metastasis depend on the ability of these cells to induce apoptosis and engulf nearby cells.  miR-8 expression causes genome instability by downregulating expression of the Septin family protein Peanut.  Cytokinesis failure due to downregulation of Peanut is required for tumorigenesis.  This study provides evidence that the cellular mechanisms that drive cell competition during normal tissue growth can be co-opted to drive tumor formation and metastasis.  Analogous mechanisms for cytokinesis failure may lead to polyploid intermediates in tumorigenesis in mammalian cancer models.

この話、去年のバルセロナミーティングでDr. HHがこれについてトークをしていたのだが、このEGFR + miR-8 co-expressionのフェノタイプが面白かったので強く印象に残っている。EGFR、miR-8ともに単独でのoverexpressionであれば、劇的なフェノタイプを示すわけではない。EGFRはbenign hyperplasia、miR-8はmodest size reduction。ところが、この二つを同時にoverexpressした細胞達は非常にアグレッシブなtumor growthを引き起こし、他組織への広範なmetastasisをも示す。これだけ見ていると典型的なmalignant tumorのフェノタイプなのだが、そこに至るまでのプロセスはかなりけったいなのだ。imaginal disc内の一群の細胞にEGFR + miR-8 co-overexpressionを誘導すると、まず始めの３日間ほどでこれらのcloneの大部分はアポトーシスを起こして死んでいくのだが、それと同時にいくつかの大きな細胞が姿を見せ始める。４日目にはほとんどのクローンが姿を消し、数個のgiant cellだけになってしまうにもかかわらず、ここからこのgiant cellの数が増え始めるとともに再度小さな細胞も増え始めて、１０日目にもなるとこれら大小の細胞が入り乱れたカオスな状態で腫瘍塊に成長していく。このgiant cell phenotypeは最後に示されているように、miR-8 overexpressionによって、そのターゲットであるSeptin familyのPeanutの発現が抑制され、それによって引き起こされるcytokinesis failureがpolyploidizationを促しているようだ。つまり、endocycleに入っちゃっているのだろう。

さて、この一連のプロセスの詳細な観察から分かった重要なことは、EGFR + miR-8 expressing cloneが周囲の細胞にapoptosisを促して死んだ細胞をengulfmentによって除去していくことが、giant cell formationとneoplastic tumor growthを引き起こしている、つまりcell competitionがこいつらのtumor growthに必要であるということだった。tub>dMyc>Gal4のシステムを用いて、EGFR + miR-8 expressing cloneの周りの細胞をdMyc overexpressing cellsにすると、giant cellもtumorも形成されずになくなっていくことから、確かにcell competitionが関与していることが分かるのだが、さらに面白いことに、このpolyploidizationによるgiant cell formationは、engulfmentの阻害（ELMO-RNAi, Mbc-RNAi or drpr-RNAi）、もしくはapoptosisの阻害（p35 or DIAP1）でも抑えられるのだ。これはつまり、こいつらがcell competitionによって周りの細胞を殺して貪り食うことによって巨大化して手のつけられないモンスターになることを示している。なんだかちょっと恐ろしいな。

これまでに、前癌細胞が周辺正常細胞との細胞競合によって除去されるということは実際に示されてきたのだが、それとともに、癌組織の増殖浸潤といったcancer progressionにおいては、癌細胞がsuper-competitorとして周りの正常細胞を駆逐していくことが一つの重要なdriving forceになっているという考えもあった。しかしながら、cell competitionがtumor growthに必要であるということが実際に示されたのは、この報告と、もう一つback-to-backでpublishされているDr. EPのところからのintestinal adenomaでの報告が初めてのものということになるだろう。