Cell competition in the early mammalian embryo

さて、mouse embryoでのcell competitionを報告する論文が、NatureとDev. Cellに連続で登場した。

Myc-driven endogenous cell competition in the early mammalian embryo. (2013) Nature 500: 39-44.

Competitive interactions eliminate unfit embryonic stem cells at the onset of differentiation. (2013) Dev. Cell 26: 19-30.

Nature Articleのほうは、Mycレベルの差によるcell competitionがマウスのエピブラストおよびES cellsで起こることを示した論文。まぁ起こるんやろうね、と予想されていた結果とはいえ、ここで重要なことは、experimental inductionだけではなくて、endogenousな通常発生過程においてもintrinsicなMyc発現レベルに差がある細胞間でcell competitionが起こっていることを証明した点。うーむ、エンガルフして食べとるねぇ。

During normal development we found that Myc levels are intrinsically heterogeneous among epiblast cells, and that endogenous cell competition refines the epiblast cell population through the elimination of cells with low relative Myc levels. 

発生過程におけるendogenousなcell competitionはハエでも報告されてなかったよなぁ、と思ったけど、ほぼ同時にCurr. Biol.に出てきたモレノ先輩とこからの以下の論文では、developing ommatidiaでのrecognition and elimination of supernumerary postmitotic neuronsに“Flower Code”が必要であることが示されており、これも発生過程におけるendogenousなcell competitionということになるか。

"Fitness fingerprints" mediate physiological culling of unwanted neurons in Drosophila. (2013) Curr. Biol. 23: 1300-1309.

で、Dev. Cellのほうの論文では、embryonic stem cellsにおいてBMP signalingやautophagyにdefectを持つ細胞、もしくはtetraploid cellが、differentiationの開始後にnormal cellsにout-competeされてapoptosisを起こすことを示している。

ESCs that display defective bone morphogenetic protein (BMP) signaling or defective autophagy or are tetraploid are eliminated at the onset of differentiation in an apoptosis-dependent manner, only in the presence of wild-type cells.

メカニスティックな面では、「Elimination of unfit cells is apoptosis dependent and mediated by secreted factors.」であるということを、transwell cell culture systemを用いて示している点は重要ではあるが（その“secreted factor”がなんなのかは分かっていないけど）、これはNM博士が2007年のPNASの論文で同じことをS2 cellを用いた実験で示している。ちなみに、Nature Articleのほうではdiffusible signalの可能性は否定しとるね。ともあれ、やっぱりここでもdifferential levels of c-Mycが勝ち負けを決めると。competitionがESCsのdifferentiation開始後に始まるというのは、BMP receptorのfunctionを考えるとmake senseなんだけども、その意味は以下のようにも説明されている。

In the mammalian embryo, the initiation of gastrulation marks the onset of embryonic differentiation and is associated with the start of rapid proliferation cycles.  A potential cost of this very rapid proliferation rate is the likelihood of a high production of damaged cells.  It is thus expected that, at this stage, mechanisms are set in place to monitor epiblast fitness.

ということで、mammalのtissueにおける報告が増えたことと、endogenousなcell competitionが発見されたことはcell competition研究の重要な進歩やね。

Nature Articleのほうの一文で締めときますか。

Such a mechanism, by ensuring that the most capable of the available precursor cells are selected to generate the new organism, would be especially relevant to long-lived organisms, in which somatic tissues need to maintain functionality for long periods.