Usp7

Usp7 regulates Hippo pathway through deubiquitinating the transcriptional coactivator Yorkie. Nat Commun. 10: 411.
The Hippo pathway plays an important role in organ development and adult tissue homeostasis, and its deregulation has been implicated in many cancers.  The Hippo signaling relies on a core kinase cascade culminating in phosphorylation of the transcription coactivator Yorkie (Yki).  Although Yki is the key effector of Hippo pathway, the regulation of its protein stability is still unclear.  Here, we show that Hippo pathway attenuates the binding of a ubiquitin-specific protease Usp7 to Yki, which regulates Hippo signaling through deubiquitinating Yki.  Furthermore, the mammalian homolog of Usp7, HAUSP plays a conserved role in regulating Hippo pathway by modulating Yap ubiquitination and degradation.  Finally, we find that the expression of HAUSP is positively correlated with that of Yap, both showing upregulated levels in clinical hepatocellular carcinoma (HCC) specimens.  In summary, our findings demonstrate that Yki/Yap is stabilized by Usp7/HAUSP, and provide HAUSP as a potential therapeutic target for HCC.

今日のジャーナルクラブで S が発表した論文。Ykiの分解に関してはこれまであまり分かっていなかったのだが、この論文では、細胞質内にあるYkiは主にlysosomeで分解されているのに対し、核内のYkiはubiquitin-proteasomeによる分解を受けていることが示されている。この核内でのプロテアソームによるYkiの分解は、脱ユビキチン化酵素であるUsp7によって制御されている、ということをDrosophila imaginal discに始まり、S2 cells、ヒト培養細胞、さらにヒトの肝がん細胞において示している。なかなかのデータ量。核内のYkiということはつまりactiveなYkiということだから、細胞が持続してgrowthするような条件下では、このUsp7によるdeubiquitinationを介したYkiのstabilizationが重要であるということになるのかな。