cortical Yki

昨日、ラボのジャーナルクラブで紹介した論文。

Yorkie functions at the cell cortex to promote myosin activation in a non-transcriptional manner.  Dev. Cell, 46: 271-284, e5.
The Hippo signaling pathway is an evolutionarily conserved mechanism that controls organ size in animals.  Yorkie is well known as a transcriptional co-activator that functions downstream of the Hippo pathway to positively regulate transcription of genes that promote tissue growth.  Recent studies have shown that increased myosin activity activates both Yorkie and its vertebrate orthologue YAP, resulting in increased nuclear localization and tissue growth.  Here we show that Yorkie also can accumulate at the cell cortex in the apical junctional region.  Moreover, Yorkie functions at the cortex to promote activation of myosin through a myosin regulatory light chain kinase, Stretchin-Mlck.   This Yorkie function is not dependent on its transcriptional activity and is required for larval and adult tissues to achieve appropriate size.  Based on these results, we suggest that Yorkie functions in a feedforward “amplifier” loop that promotes myosin activation, and thereby greater Yorkie activity, in response to tension.

シカゴのDr. RFのラボからの報告。去年出たときに気になっていたけどちゃんと読めていなかった論文。まずは、imaginal discでのYki-YFPの発現をlive tissueで観察すると、apical junctional region（AJR）へのlocalizationが確認されたという発見がベースとなっている。airyscanを使うとwild-type tissueでもAJRへのYki-YFPのlocalizationが確認されるのだが、wts mutantのようにYkiが活性化される条件では、このAJR localizationはさらに顕著になる。ちなみに、このYkiのAJR localizationは固定後の組織ではかなり見えにくくなってしまうということなので、それが今まで注目されることがなかった原因なんだろうか。ということで、このcortical Ykiのfunctionを追っていくお話なのだが、簡単に言うと、このcortical Ykiはこれまでによく知られていたYkiのtranscriptional activityとは関係なく、Stretchinというmyosin light chain kinasesを介してmyosinの活性化を促しているということ。myosin activationはHippo signalingのdownregulationを引き起こすため、cortical Yki → myosin activation → Hippo signaling downregulation → Yki activation というfeedforward loopによってtissue growthの促進が起こるという訳。また、myristoylation signalをくっつけたYkiのN末34残基だけでこの一連の流れが引き起こすことが示され、最後には、Ykiのtranscriptional functionを失わずにmyosin activation functionだけを失ったmutant allele（N末34残基中6つの酸性残基をアラニンに置換したmutant allele）のhomozygoteでは、myosin activationの低下とともにimaginal discのみならず体のサイズ自体が小さくなることが示されており、結構最後まで楽しめる話だった。Ykiが実際にはどうやってAJRへ向かうのか、tumor contextではどうなんだろうか、とか色々と興味は尽きない。