M6

Mutations in the Drosophila tricellular junction protein M6 synergize with RasV12 to induce apical cell delamination and invasion.  PNAS, 115: 8358-8363.
Complications from metastasis are responsible for the majority of cancer-related deaths.  Despite the outsized medical impact of metastasis, remarkably little is known about one of the key early steps of metastasis: departure of a tumor cell from its originating tissue.  It is well documented that cellular delamination in the basal direction can induce invasive behaviors, but it remains unknown if apical cell delamination can induce migration and invasion in a cancer context.  To explore this feature of cancer progression, we performed a genetic screen in Drosophila and discovered that mutations in the protein M6 synergize with oncogenic Ras to drive invasion following apical delamination without crossing a basement membrane.  Mechanistically, we observed that M6-deficient RasV12 clones delaminate as a result of alterations in a Canoe-RhoA-myosin II axis that is necessary for both the delamination and invasion phenotypes.  To uncover the cellular roles of M6, we show that it localizes to tricellular junctions in epithelial tissues where it is necessary for the structural integrity of multicellular contacts.  This work provides evidence that apical delamination can precede invasion and highlights the important role that tricellular junction integrity can play in this process.

昨日、R がジャーナルクラブで発表した論文。Dr. TXラボから去年報告された論文で、RasV12とともにinvasive tumorを引き起こすmutationをEMS screeningして、M6という４回膜貫通型タンパクのmutantを見つけましたという話。このM6というのは、哺乳類ではGPM6a（Glycoprotein M6A）という名前で知られており、neural differentiationでの機能が報告されているらしい。この論文では基本的にeyFLPのMARCM systemを使って、このM6のmutant cloneにRasV12を発現させたdouble mutant mosaic cloneをeye discに作り出し、optic lobeとventral nerve cordへのinvasion phenotypeを見ている。RasV12単独、もしくはM6 mutant単独ではinvasionは起こらないのだが、この二つが組み合わさるとventral nerve cordまで浸潤していくと。で、そのmutant cloneは、まずeye discのepithelial layerからapical側のlumen内へdelaminateして、さらにその後optic lobeへと繋がる部分の上皮層を突破して浸潤するんだそうな。ちなみに、delaminationはbasal側へもapical側へと同じくらいの割合で起こっている。ここでinvasionについて皆さん結構質問していたけど、確かにこのoptic lobeへと繋がる部分のeye discの構造がどうなっているのかちょっとよく分からない。サプリの絵によると、ここのperipodial membraneとdisc properをつなぐ部分の上皮細胞にはbasement membraneの裏打ちがないのかな。まぁいずれにせよ、このdouble mutant cloneはeye discのepithelial layerを抜け出すわけだが、このdelaminationに関わっているのが、RhoAやMyoIIで、それらの上流で機能しているのがどうやらCanoeだという話。ちなみに、CanoeはAfadinのDrosophila homolog。M6がtricellular junctionの形成に重要な働きを持っているらしいことから、M6 mutantではtricellular junctionの形態がおかしくなることによってdelaminationが促されるようだ。これがどのようにしてCanoeの発現を亢進するのかは分からないけど、それによってMyoIIが活性化されてmigrationを促すという訳だ。ともあれ、delaminationにおいてtricellular junction integrityが重要であるということ、そしてapical delaminationを起こしたtumor cellが管腔側からもう一度上皮に潜り込んで転移する一例いうことやね。
しかし、eye discではRasV12単独のクローンはdelaminationが起こらないのか。wing discだと結構起こるんだけど。あと、RasV12にRhoA activationを付加すると結構delaminationが起こっている。